Thuốc Triembes 25/5 Agimexpharm điều trị đái tháo đường tuýp 2 (30 viên)

Thành phần

Thuốc Triembes 25/5 Agimexpharm có thành phần:

• Empagliflozin: 25mg
• Linagliptin: 5mg

Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Triembes 25/5 phối hợp liều cố định của empagliflozin và linagliptin, được chỉ định cho người lớn từ 18 tuổi trở lên mắc bệnh đái tháo đường typ 2:

• Để kiểm soát đường huyết khi metformin và/hoặc sulphonylurea (SU) và một trong các thành phần đơn chất của Triembes không kiểm soát tốt đường huyết.
• Khi đã được điều trị với phối hợp của đơn chất empagliflozin và linagliptin.

Cách sử dụng thuốc Triembes 25/5

• Dùng đường uống.
• Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, nên nuốt cả viên thuốc với nước.

Liều dùng

• Liều khởi đầu khuyến cáo: Một viên nén bao phim Triembes 10/5 (10 mg empagliflozin cộng với 5 mg linagliptin) 1 lần/ngày.
• Ở những bệnh nhân đang được điều trị khởi đầu này và cần kiểm soát đường huyết bổ sung, có thể tăng liều lên một viên nén bao phim Triembes 25/5 (25 mg empagliflozin cộng với 5 mg linagliptin) 1 lần/ngày.
• Khi sử dụng kết hợp Triembes với metformin, liều metformin vẫn dùng như cũ.
• Khi sử dụng kết hợp Triembes với sulphonylurea hoặc insulin, có thể cân nhắc giảm liều sulphonylurea hoặc insulin để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết.
• Đối với bệnh nhân chuyển từ empagliflozin (10 mg hoặc 25 mg hàng ngày) và linagliptin (liều 5 mg hàng ngày) sang Triembes nên dùng liều tương ứng với hàm lượng empagliflozin và linagliptin trong dạng phối hợp viên cố định đã dùng trước đó.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với các hoạt chất, với bất kỳ chất ức chế Natri-Glucose-Co-Transporter-2 (SGLT2) và Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) nào khác hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc này.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

• Nhiễm khuẩn đường tiết niệu (bao gồm viêm bể thận và nhiễm khuẩn đường niệu dưới phức tạp), nhiễm nấm âm đạo, viêm âm đạo do Candida, nhiễm khuẩn sinh dục do nấm Candida.
• Hạ đường huyết khi dùng cùng với sulphonylurea hoặc insulin.
• Ho.
• Táo bón, ngứa (toàn thân), phát ban.
• Tăng Amylase, tăng Lipase, tăng men Lipase tụy

Tương tác với các thuốc khác

Ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc khác đến empagliflozin

• Empagliflozin được bài tiết chủ yếu ở dạng không đổi. Một phần nhỏ được chuyển hóa qua uridin 5’-diphosphoglucuronosyltransferase (UGT). Do đó, tác dụng liên quan đến lâm sàng của thuốc ức chế UGT đối với empagliflozin không được mong đợi. Ảnh hưởng của cảm ứng UGT (ví dụ như cảm ứng bởi rifampicin hoặc phenytoin) đối với empagliflozin chưa được nghiên cứu. Điều trị đồng thời với các chất gây cảm ứng enzym UGT đã biết không được khuyến cáo do nguy cơ tiềm ẩn làm giảm hiệu quả của empagliflozin. Nếu phải sử dụng đồng thời một chất cảm ứng các enzym UGT này, thì cần theo dõi kiểm soát đường huyết để đánh giá đáp ứng với Triembes là phù hợp.
• Sử dụng đồng thời empagliflozin với probenecid, một chất ức chế men UGT và OAT3, làm tăng 26% nồng độ đỉnh của empagliflozin trong huyết tương (C_max) và AUC tăng 53% diện tích. Những thay đổi nồng độ này được cho là có ý nghĩa lâm sàng.
  Một nghiên cứu về tương tác với gemfibrozil, một chất ức chế in vitro các chất vận chuyển OAT3 và OATP1B1/1B3, cho thấy C_max của empagliflozin tăng 15% và AUC tăng 59% sau khi dùng đồng thời. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
• Việc ức chế các chất vận chuyển OATP1B1/1B3 bằng cách sử dụng liều đơn rifampicin làm tăng 75% C_max và tăng 35% AUC của empagliflozin. Những thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.
• Các nghiên cứu về tương tác cho thấy dược động học của empagliflozin không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid và hydrochlorothiazid.

Tác dụng của empagliflozin đối với các sản phẩm thuốc khác.

• Empagliflozin có thể làm tăng bài tiết lithium ở thận và nồng độ lithium trong máu có thể giảm. Nồng độ lithi trong huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên hơn sau khi bắt đầu dùng empagliflozin và thay đổi liều lượng. Bệnh nhân cần được theo dõi nồng độ lithium trong huyết thanh.
• Các nghiên cứu về tương tác dược thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy empagliflozin không có tác dụng lâm sàng đáng kể đối với dược động học của metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc tránh thai.
• Ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc khác đối với linagliptin
  Rifampicin: Sử dụng đồng thời rifampicin làm giảm 40% tiếp xúc với linagliptin, cho thấy hiệu quả của linagliptin có thể bị giảm khi dùng kết hợp với P-glycoprotein (P-gp) hoặc chất cảm ứng isozyme CYP3A4 của cytochrom P450 (CYP), đặc biệt nếu dùng lâu dài. Sự phối hợp các thuốc cảm ứng mạnh khác của P-glycoprotein và CYP3A4 như carbamazepin, phenobarbital và phenytoin chưa được nghiên cứu.
• Ritonavir: Dùng đồng thời một liều đơn đường uống linagliptin 5 mg và đa liều ritonavir 200 mg đường uống, một chất có khả năng ức chế P-glycoprotein và CYP3A4 gây tăng AUC và Cmax của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Nồng độ không liên kết, thường dưới 1% liều điều trị của linagliptin, tăng gấp 4 – 5 lần sau khi dùng đồng thời với ritonavir. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy tăng nồng độ thuốc sẽ không liên quan đến sự gia tăng tích lũy. Những thay đổi về dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các chất ức chế  P-glycoprotein/CYP3A4 khác. 
   Các nghiên cứu về tương tác được tiến hành trên những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy dược động học của linagliptin không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời metformin và glibenclarmide.

Tác dụng của linagliptin đối với các sản phẩm thuốc khác

• Linagliptin là chất ức chế cạnh tranh yếu và dựa trên cơ chế tự yếu đến trung bình đối với isozyme CYP3A4, nhưng không ức chế các isozyme CYP khác. Nó không phải là chất gây cảm ứng của các isozyme CYP. Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hiệu lực thấp.
• Linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin, empagliflozin hoặc thuốc tránh thai cung cấp bằng chứng in vivo về khả năng tương tác thuốc thấp với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).

Lưu ý khi sử dụng Triembes 25/5 (Cảnh báo và thận trọng)

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

• Rất hiếm gặp các trường hợp đái tháo đường toan ceton (DKA), bao gồm cả trường hợp đe dọa đến tính mạng và tử vong được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường, được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT 2, bao gồm empagliflozin.
  Trong một vài trường hợp, tình trạng này xuất hiện một cách không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu dưới 14 mmol/L (250 mg/dL). Không biết được liệu đái tháo đường toan ceton có xảy ra nhiều hơn với liều empagliflozin cao hơn hay không.
• Phải xem xét đến nguy cơ đái tháo đường toan ceton khi thấy các triệu chứng không điển hình như nôn, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, khát nhiều, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hay buồn ngủ. Nếu các triệu chứng trên xuất hiện, phải đánh giá toan ceton cho bệnh nhân ngay lập tức, bất kể mức đường huyết.
• Ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc được chẩn đoán có đái tháo đường toan ceton, nên ngừng empagliflozin ngay lập tức.
  Nên tạm ngừng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để làm các phẫu thuật lớn hoặc bị các căn bệnh nặng cấp tính. Trong cả 2 trường hợp này có thể tiếp tục điều trị với empagliflozin khi tình trạng bệnh nhân ổn định.
• Trước khi điều trị với empagliflozin, nên xem xét đến các yếu tố trong bệnh sử của bệnh nhân có thể dẫn tới toan ceton.
• Bệnh nhân có thể có nguy cơ bị nhiễm toan ceton cao hơn, bao gồm những bệnh nhân có chức năng dự trữ của tế bào beta thấp (ví dụ bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 với C-peptid thấp hoặc đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở người lớn (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tụy), bệnh nhân bị các bệnh dẫn tới thời hạn chế ăn uống hoặc bị mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu với insulin do các bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc nghiện rượu. Nên sử dụng thận trọng các thuốc ức chế SGLT 2 ở những bệnh nhân này.
• Không khuyến cáo sử dụng lại các thuốc ức chế SGLT 2 ở những bệnh nhân trước đó đã bị đái tháo đường toan ceton trong khi đang dùng thuốc ức chế SGLT 2, trừ khi xác định rõ ràng do nguyên nhân khác và đã giải quyết được nguyên nhân đó.
  Triembes không nên sử dụng để điều trị bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tuýp 1. Dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng gợi ý rằng đái tháo đường toan ceton xảy ra với tần suất thường xuyên ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 10 mg và 25 mg dưới dạng thuốc hỗ trợ insulin so với giả dược.

Suy thận

• Ở những bệnh nhân có eGFR dưới 60 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCl < 60 mL/phút, liều hàng ngày của empagliflozin/linagliptin được giới hạn ở mức 10 mg/5 mg. Nên ngừng dùng empagliflozin/linagliptin khi eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCl dưới 30 mL/phút. Không nên dùng empagliflozin/linagliptin cho bệnh nhân mắc bệnh ESRD hoặc bệnh nhân phải lọc thận. Chưa có đủ dữ liệu ủng hộ việc sử dụng ở những bệnh nhân này.
• Theo dõi chức năng thận
• Đánh giá chức năng thận được khuyến cáo như sau:

• Trước khi khởi đầu điều trị với empagliflozin/linagliptin và định kỳ kiểm tra trong quá trình điều trị, tối thiểu kiểm tra hàng năm.
• Trước khi bắt đầu điều trị hoặc với bất kỳ thuốc nào có thể có ảnh hưởng xấu đến chức năng thận.

Tổn thương gan

Các trường hợp tổn thương gan đã được báo cáo với empagliflozin trong các thử nghiệm lâm sàng. Mối quan hệ nhân quả giữa empagliflozin và tổn thương gan chưa được thiết lập.

Tăng hematocrit

Tăng hematocrit đã được quan sát thấy khi điều trị bằng empagliflozin.

Bệnh thận mạn tính

• Đã có kinh nghiệm với empagliflozin để điều trị bệnh tiểu đường ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (eGFR ≥ 30 mL/phút/1,73 m²) cả có và không có albumin niệu. Bệnh nhân bị albumin niệu có thể được hưởng lợi nhiều hơn từ việc điều trị bằng empagliflozin.
• Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích.
• Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT 2, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với điều trị đái tháo đường qua nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp vừa phải. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên.
• Trong một số trường hợp có thể dẫn mất dịch (ví dụ bệnh dạ dày ruột), khuyến cáo kiểm soát chặt chẽ tình trạng thể tích, ví dụ như khám sức khỏe, đo huyết áp, các xét nghiệm cận lâm sàng kể cả hematocrit và điện giải ở bệnh nhân đang điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc ngưng tạm thời điều trị với Triembes cho đến khi hết tình trạng mất dịch.

Bệnh nhân cao tuổi

Nguy cơ cao hơn về các phản ứng bất lợi do giảm thể tích tuần hoàn đã được báo cáo ở những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, được điều trị bằng empagliflozin, đặc biệt là ở liều 25 mg/ngày. Do đó, cần đặc biệt chú ý đến thể tích đưa vào trong trường hợp dùng đồng thời các sản phẩm thuốc có thể dẫn đến giảm thể tích (ví dụ thuốc lợi tiểu, thuốc để chẩn đoán có chứa me chuyen). Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi còn hạn chế và không có kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên. Không khuyến cáo điều trị bằng Triembes ở nhóm đối tượng này.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

• Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ nhiễm trùng đường tiết niệu tương tự nhau giữa bệnh nhân điều trị bằng Triembes và bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin hoặc linagliptin. Tần suất tương đương với tỷ lệ nhiễm trùng đường tiết niệu được báo cáo từ thử nghiệm lâm sàng về empagliflozin.
• Trong các thử nghiệm mù đôi có đối chứng với giả dược kéo dài từ 18 đến 24 tuần, tần suất chung của nhiễm trùng đường tiết niệu được báo cáo là biến cố bất lợi là tương tự nhau ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 25 mg và giả dược và cao hơn ở bệnh nhân điều trị bằng empagliflozin 10 mg. Các trường hợp nhiễm trùng niệu nặng nhất có biểu hiện chứng bao gồm viêm thận và đường tiết niệu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin. Viêm bể thận và nhiễm trùng niệu không được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị bằng Triembes. Cần cân nhắc ngưng tạm thời Triembes ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng đường tiết niệu có biến chứng.
• Viêm mô hoại tử ở cơ quan sinh dục hoặc vùng đáy chậu (hoại thư Fournier)
  Các trường hợp viêm mô hoại tử ở cơ quan sinh dục hoặc vùng đáy chậu (còn được gọi là hoại thư Fournier), đã được báo cáo ở bệnh nhân đái tháo đường dùng thuốc ức chế SGLT 2. Đây là một căn bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, hiếm gặp và có khả năng đe dọa tính mạng, cần can thiệp phẫu thuật khẩn cấp và điều trị bằng kháng sinh.
• Khuyến cáo bệnh nhân điều trị khẩn cấp nếu có xuất hiện đồng thời của các triệu chứng đau nhiều, đau âm ỉ, đỏ hoặc sưng vùng sinh dục hoặc vùng đáy chậu, kèm theo sốt hoặc khó chịu. Lưu ý rằng nhiễm trùng mô hoại tử có thể tiến triển nhanh chóng. Nếu nghi ngờ viêm mô hoại tử ở vùng sinh dục hoặc hoại thư Fournier. Nếu nghi ngờ các triệu chứng này, nên ngưng Japiane và điều trị kịp thời (bao gồm kháng sinh và phẫu thuật cắt lọc).

Cắt cụt chi dưới

Sự gia tăng các trường hợp cắt cụt chi dưới (chủ yếu là ngón chân) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng dài hạn với một chất ức chế SGLT 2 khác. Không biết liệu điều này có tạo thành hiệu ứng lớp học hay không. Giống như đối với tất cả các bệnh nhân tiểu đường, điều quan trọng là phải tư vấn cho bệnh nhân về chăm sóc bàn chân phòng ngừa thường xuyên.

Suy tim

Kinh nghiệm với empagliflozin trong nhóm I-II của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) còn hạn chế và không có kinh nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng với empagliflozin trong nhóm III-IV của NYHA. Trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, 10,1% bệnh nhân được báo cáo là bị suy tim lúc ban đầu. Việc giảm tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm bệnh nhân này phù hợp với toàn bộ người thử nghiệm.

Đánh giá phòng thí nghiệm nước tiểu

• Do cơ chế hoạt động của empagliflozin, bệnh nhân dùng Triembes sẽ có xét nghiệm dương tính với glucose trong nước tiểu.
• Can thiệp vào xét nghiệm 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
• Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm 1,5-AG không được khuyến cáo vì các phép đo 1,5-AG không đáng tin cậy trong việc đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT 2. Sử dụng các phương pháp thay thế để theo dõi kiểm soát đường huyết được khuyến khích.

Viêm tụy cấp

• Việc sử dụng các thuốc ức chế DPP-4 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp. Viêm tụy cấp đã được quan sát thấy ở bệnh nhân dùng linagliptin. Trong một nghiên cứu của CARMELINA với thời gian quan sát trung bình là 2,2 năm, viêm tuỵ cấp đã được báo cáo ở 0,3% bệnh nhân được điều trị bằng linagliptin và 0,1% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Bệnh nhân cần được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tuỵ cấp.
• Nếu nghi ngờ viêm tuỵ, nên ngừng sử dụng Triembes, nếu đã khẳng định viêm tuỵ cấp tính, không nên bắt đầu điều trị với Triembes. Cần thận trọng với bệnh nhân có tiền sử viêm tuỵ.

Bọng nước dạng pemphigus

Bọng nước dạng pemphigus đã được quan sát thấy ở bệnh nhân dùng linagliptin. Trong nghiên cứu CARMELINA, bọng nước dạng pemphigus được báo cáo ở 0,2% bệnh nhân đang điều trị bằng linagliptin và không có bệnh nhân nào dùng giả dược. Nếu nghi ngờ có bọng nước dạng pemphigus, cần ngưng việc dùng thuốc Triembes.

Sử dụng với các sản phẩm thuốc được biết là gây hạ đường huyết

• Empagliflozin và linagliptin khi dùng đơn trị liệu cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược khi dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với các thuốc trị đái tháo đường khác không gây hạ đường huyết (ví dụ như metformin, thiazolidinediones). Khi sử dụng kết hợp với thuốc được biết là có khả năng gây hạ đường huyết (ví dụ sulphonylurea và/hoặc insulin), tỷ lệ hạ đường huyết của cả hai thuốc đều tăng lên.
• Không có dữ liệu về nguy cơ hạ đường huyết của phối hợp empagliflozin/linagliptin khi sử dụng với insulin và/hoặc sulphonylurea. Tuy nhiên, nên thận trọng khi dùng Triembes kết hợp với insulin hoặc sulphonylurea liều cao để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết.
• Thuốc này chứa lactose. Bệnh nhân với các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu enzym Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Lưu ý sử dụng trên phụ nữ mang thai và bà mẹ cho con bú

Phụ nữ mang thai: không có dữ liệu sử dụng empagliflozin và linagliptin cho người mang thai. Các dữ liệu trên động vật đã cho thấy ảnh hưởng của empagliflozin đối với sự phát triển của trẻ sau sinh. Do đó, nên tránh sử dụng thuốc Triembes 25/5 khi mang thai.

Bà mẹ cho con bú: chưa có dữ liệu empagliflozin và linagliptin có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên sử dụng thuốc Triembes 25/5 trong thời gian cho con bú.

Bảo quản

• Tránh sức nóng trực tiếp hoặc ánh sáng trực tiếp.
• Để xa tầm tay trẻ em.